Động vật cần oxy để chuyển đổi thức ăn thành năng lượng bổ ích. Tầm quan yếu căn bản của oxy đã được hiểu trong nhiều thế kỷ, nhưng làm thế nào các tế bào thích ứng với sự thay đổi nồng độ oxy từ lâu vẫn chưa được biết đến.
William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe và Gregg L. Semenza đã khám phá ra cách các tế bào có thể cảm nhận và thích nghi với việc thay đổi lượng oxy có sẵn. Họ đã xác định cỗ máy phân tử điều chỉnh hoạt động của gen để đáp ứng với chừng độ oxy khác nhau.
Những khám phá tinh tế của những người đoạt giải Nobel năm nay, đã tiết lậu cơ chế cho một trong những quá trình thích ứng thiết yếu nhất của cuộc sống. Họ đã thiết lập cơ sở cho sự hiểu biết của chúng ta về mức độ oxy ảnh hưởng đến
chuyển hóa tế bào
và chức năng sinh lý. Những khám phá của họ cũng đã mở đường cho những chiến lược mới đầy hứa hẹn để chống lại bệnh thiếu máu, ung thư và nhiều bệnh khác.
Sự quan trọng của oxy
Oxy, với công thức O
2
, chiếm khoảng 1/5 bầu khí quyển của địa cầu. Oxy rất cần thiết cho đời sống động vật: nó được sử dụng bởi ty thể có trong hồ hết các tế bào động vật, để chuyển đổi thức ăn thành năng lượng bổ ích.
Otto Warburg
, người nhận giải thưởng Nobel về sinh lý học hoặc y khoa năm 1931, tiết lộ rằng việc chuyển đổi này là một quá trình enzyme.
Trong quá trình tiến hóa, các cơ chế được phát triển để bảo đảm cung cấp đủ oxy cho các mô và tế bào. Động mạch cảnh của thân thể, liền kề với các mạch máu lớn ở hai bên cổ, chứa các tế bào chuyên biệt cảm nhận mức oxy của máu. Giải thưởng Nobel về y khoa năm 1938 cho
Corneille Heymans
, đã trao giải cho những khám phá cho thấy cảm giác oxy trong máu qua thân động mạch cảnh kiểm soát nhịp hô hấp của chúng ta bằng cách giao dịch trực tiếp với não.
HIF: yếu tố gây thiếu oxy
Ngoài việc thích nghi nhanh của cơ thể do
carotid
(động mạch cảnh chung) kiểm soát với mức oxy thấp (
thiếu oxy
), còn có những điều chỉnh sinh lý căn bản khác. Một phản ứng sinh lý quan yếu đối với tình trạng thiếu oxy là sự gia tăng nồng độ
hormone erythropoietin
(gọi tắt là EPO), dẫn đến tăng sinh sản hồng cầu. Tầm quan yếu của việc kiểm soát nội tiết của hồng cầu đã được biết đến vào đầu thế kỷ 20, nhưng quá trình này được kiểm soát bởi O
2
vẫn còn là một bí mật.
Gregg Semenza đã nghiên cứu gen EPO và cách nó được điều chỉnh bằng cách đổi thay nồng độ oxy. Bằng cách dùng chuột biến đổi gen, các phân đoạn DNA cụ thể nằm bên cạnh gen EPO đã được hiển thị để làm trung gian cho phản ứng với tình trạng thiếu oxy. Peter Ratcliffe cũng đã nghiên cứu khả năng phụ thuộc O
2
của gen EPO và cả hai nhóm nghiên cứu đều phát hiện ra rằng cơ chế cảm nhận oxy có mặt trong hồ hết tất các mô, không chỉ trong các tế bào thận nơi EPO thường được sản xuất. Đây là những phát hiện quan trọng cho thấy cơ chế này nói chung và hoạt động ở nhiều loại tế bào khác nhau.
Semenza muốn xác định các thành phần tế bào làm trung gian cho phản ứng này. Trong các tế bào gan nuôi cấy, ông đã phát hiện ra một phức hợp protein kết liên với đoạn DNA được xác định theo cách phụ thuộc oxy. Ông gọi phức hợp này là
yếu tố gây thiếu oxy
(gọi tắt là HIF). Những nỗ lực mở rộng để tinh luyện phức hợp HIF bắt đầu và vào năm 1995, Semenza đã có thể ban bố một số phát hiện quan yếu của mình, bao gồm cả việc xác định các gen mã hóa HIF. HIF được tìm thấy bao gồm hai protein kết liên DNA khác nhau, được gọi là các nhân tố phiên mã, hiện được đặt tên là HIF-1α và ARNT. bây chừ các nhà nghiên cứu có thể bắt đầu giải câu đố, cho phép họ hiểu những thành phần bổ sung nào có liên quan và cách thức hoạt động của cỗ máy.
VHL: một yếu tố bất thần
Khi nồng độ oxy cao, các tế bào chứa rất ít HIF-1α. Tuy nhiên, khi nồng độ oxy thấp, lượng HIF-1α tăng lên để nó có thể liên kết và do đó điều chỉnh gen EPO cũng như các gen khác có các đoạn DNA gắn HIF. Một số nhóm nghiên cứu cho thấy HIF-1α, thường bị suy thoái chóng vánh, được bảo vệ khỏi sự suy thoái trong tình trạng thiếu oxy.
Ở mức oxy thường nhật, một cỗ máy di động được gọi là
proteasome
, được xác nhận bởi giải thưởng
Nobel về hóa học
năm 2004 cho Aaron Ciechanover, Avram Hershko và Irwin Rose, làm suy giảm HIF-1α. Trong điều kiện như vậy một peptide nhỏ,
ubiquitin
, được thêm vào protein HIF-1α. Ubiquitin có chức năng như một thẻ cho các protein được định sẵn cho sự xuống cấp trong proteasome. Làm thế nào ubiquitin kết liên với HIF-1α theo cách phụ thuộc oxy vẫn là một câu hỏi lớn.
Câu đáp đến từ một hướng bất ngờ. Gần như cùng lúc với Semenza và Ratcliffe đang tìm hiểu về gen EPO, nhà nghiên cứu ung thư William Kaelin, Jr. đang nghiên cứu một hội chứng di truyền,
bệnh von Hippel-Lindau
(gọi tắt là bệnh VHL). Bệnh di truyền này dẫn đến tăng đáng kể nguy cơ mắc một số bệnh ung thư trong các gia đình có đột biến VHL di truyền. Kaelin đã chỉ ra rằng gen VHL mã hóa một loại protein ngăn ngừa sự tiến công của bệnh ung thư.
Kaelin cũng chỉ ra rằng các tế bào ung thư thiếu một gen VHL chức năng biểu hiện chừng độ cao của các gen bị thiếu oxy điều hòa; nhưng khi gen VHL được đưa vào tế bào ung thư, chừng độ thường ngày đã được hồi phục. Đây là một mai mối quan trọng cho thấy
VHL
bằng cách nào đó có liên can đến việc kiểm soát các phản ứng đối với tình trạng thiếu oxy. Các mai dong bổ sung đến từ một số nhóm nghiên cứu cho thấy VHL là một phần của phức hợp gắn nhãn protein với ubiquitin, đánh dấu chúng cho sự xuống cấp trong proteasome.
Ratcliffe và nhóm nghiên cứu của ông sau đó đã thực hiện một khám phá quan yếu: chứng minh rằng VHL có thể tương tác vật lý với HIF-1α và cần thiết cho sự thoái hóa của nó ở mức oxy thường nhật. Điều này phối hợp VHL với HIF-1α.
Oxy giúp cân bằng
Nhiều mảnh ghép đã rơi vào vị trí, nhưng điều vẫn còn thiếu là sự hiểu biết về cách các cấp O
2
điều chỉnh sự tương tác giữa VHL và HIF-1α. Việc kiếm tụ hội vào một phần cụ thể của protein HIF-1α được biết là rất quan yếu đối với sự thoái hóa phụ thuộc VHL, và cả Kaelin và Ratcliffe đều nghi ngờ rằng chìa khóa của cảm biến oxy (O
2
-sensing) nằm ở đâu đó trong miền protein này.
Năm 2001, trong hai bài báo được xuất bản song song, họ đã chỉ ra rằng dưới mức oxy thông thường, các nhóm hydroxyl được thêm vào ở hai vị trí cụ thể trong HIF-1α. Điều chỉnh protein này, được gọi là
prolyl hydroxylation (sự hydroxyl hóa prolyl)
, cho phép VHL nhận biết và kết liên với HIF-1α và do đó giải thích mức độ oxy bình thường kiểm soát sự thoái hóa HIF-1α mau chóng với sự viện trợ của các enzyme nhạy cảm với oxy (được gọi là
prolyl hydroxylase
).
Nghiên cứu sâu hơn của Ratcliffe và những người khác đã xác định các hydroxylase prolyl chịu trách nhiệm. Nó cũng cho thấy chức năng kích hoạt gen của HIF-1α được điều hòa bởi quá trình hydroxyl hóa phụ thuộc oxy. Những người đoạt giải Nobel hiện tại đã làm sáng tỏ cơ chế cảm nhận oxy và đã chỉ ra cách thức hoạt động của nó.
Oxy dạng hình sinh lý và bệnh lý
Nhờ vào công trình đột phá của những người đoạt giải Nobel này, chúng ta biết nhiều hơn về cách các mức oxy khác nhau điều chỉnh các quá trình sinh lý cơ bản. Cảm biến oxy cho phép các tế bào thích nghi sự luận bàn chất của chúng với mức oxy thấp: thí dụ, trong cơ bắp của chúng ta trong quá trình luyện tập cường độ cao.
Các ví dụ khác về các quá trình thích ứng được điều khiển bằng cảm biến oxy bao gồm việc tạo ra các mạch máu mới và sinh sản các tế bào hồng cầu. Hệ thống miễn dịch của chúng ta và nhiều chức năng sinh lý khác cũng được tinh chỉnh bởi bộ máy O
2
-sensing. Cảm biến oxy thậm chí đã được chứng minh là rất cấp thiết trong quá trình phát triển của thai nhi, để kiểm soát sự hình thành huyết mạch thường ngày và sự phát triển của nhau thai.
Cảm biến oxy là trọng tâm của một số lượng lớn các bệnh. thí dụ, bệnh nhân suy thận mãn tính thường bị thiếu máu nặng do giảm tả EPO. EPO được sinh sản bởi các tế bào trong thận và rất cần thiết để kiểm soát sự hình thành các tế bào hồng cầu, như đã giải thích ở trên. Hơn nữa, cỗ máy điều hòa oxy có vai trò quan trọng trong bệnh ung thư. Trong các khối u, cỗ máy điều chỉnh oxy được sử dụng để kích thích sự hình thành mạch máu và định hình lại quá trình bàn luận chất để tăng sinh hiệu quả các tế bào ung thư.
Những thay không ngừng trong các phòng thí điểm hàn lâm và các công ty dược phẩm, hiện đang tụ tập vào phát triển
các loại thuốc
có thể can thiệp vào các tình trạng bệnh khác nhau, bằng cách kích hoạt hoặc chặn cỗ máy cảm biến oxy.
Theo
Nobelprize.org
.
Không có nhận xét nào: